Dédiées aux développements des traitements
pour les maladies pulmonaires inflammatoires et fibrotiques graves
Fibrose kystique
Une maladie génétique rare avec une inflammation pulmonaire toujours sans traitement.
La fibrose kystique (FK) est la maladie héréditaire mortelle la plus courante chez les Caucasiens, touchant environ 83 000 personnes dans le monde entier. Des mutations du gène CFTR (de l’anglais «cystic fibrosis transmembrane regulator » régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique) diminuent le mécanisme de clairance mucociliaire dans les voies respiratoires, causent de l’inflammation exagérée médiée par l’AA et une réponse pro-résolution insuffisante de l’ADH. Ceci favorise l’infection chronique, l’inflammation pulmonaire exagérée et la destruction locale des tissus pulmonaires.
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Les données actuelles suggèrent que le LAU-7b a une activité thérapeutique qui semble être complémentaire à celle des modulateurs de la protéine CFTR. L’effet pro-résolution du LAU-7b a le potentiel de corriger le déséquilibre du taux ADH/AA et de contrôler l’inflammation sans interférer avec les défense naturelles. Il a également été démontré que pendant le stress cellulaire inflammatoire, le LAU-7b peut rééquilibrer certains sphingolipides à longue chaîne (céramides) qui sont impliqués dans le recrutement, l’agrégation et le positionnement de la protéine CFTR à l’intérieur des radeaux lipidiques membranaires.
Mode d’action proposé pour le LAU-7b dans la FK
Les références:
Youssef M. et al, 2021. Lung. https://doi.org/10.1007/s00408-020-00353-2
Garic D. et al, 2020. Cellular and Molecular Life Sciences. https://doi.org/10.1007/s00018-020-03530-x
Garic D. et al, 2020. Journal of Molecular Medicine. https://doi.org/10.1007/s00109-017-1564-y
Abu-Arish A. et al, 2018. Poster NACFC2018.
APPLAUD : Étude de phase 2 chez des patients adultes atteints de fibrose kystique (mucoviscidose)
APPLAUD est un essai multicentrique de phase 2 randomisé, en double insu et contrôlé par placebo, sur l’efficacité et l’innocuité du LAU-7b dans le traitement des patients adultes atteints par la fibrose kystique, qui a comme objectif d’évaluer l’effet du LAU-7b sur la résolution de l’inflammation et la préservation de la fonction pulmonaire. L’étude a recruté un total de 166 patients dans des centres hospitaliers au Canada, aux États-Unis et en Australie, pour une durée de traitement de 6 mois. L’étude mesure la fonction pulmonaire à 24 semaines, les exacerbations pulmonaires, la qualité de vie, le taux d’infection avec Pseudomonas aeruginosa, ainsi que des biomarqueurs systémiques inflammatoires et lipidomiques.
Plus de détails sur l’étude peuvent être trouvés sur: www.clinicaltrials.gov (#NCT03265288).
LA COVID-19
Une crise sanitaire mondiale nécessitant des traitements efficaces.
La COVID-19 est une maladie infectieuse respiratoire aiguë transmise par le coronavirus SARS-CoV-2 et rapidement qualifiée de pandémie. Alors que la plupart des patients ont un pronostic favorable, certains patients voient leur état de santé s’aggraver avec une hyperinflammation pulmonaire qui peut nécessiter la ventilation mécanique. Avec l’incertitude concernant les mutations du virus, leur persistance et la saisonnalité des coronavirus, il est urgent de développer des traitements COVID-19 efficaces.
Quelle est la différence entre un vaccin contre la COVID-19 et un traitement contre la COVID-19?
- Les vaccins sont administrés avant que vous soyez infectés par le virus pour empêcher l’infection de se développer. Ils sont utilisés pour « entraîner » votre système immunitaire à se défendre contre la COVID-19, en imitant l’infection.
- Les traitements, d’autre part, sont généralement destinés à traiter la maladie COVID-19 après que l’infection se développe dans votre corps. Les traitements aident les patients qui ont été infectés par le virus à survivre et à se rétablir plus rapidement.
Mode d'action proposé pour LAU-7b dans la FK
Le LAU-7b : potentiel d’un double mode d’action, qui combine ses propriétés antivirales et de contrôle de l'inflammation
Les lipides membranaires jouent un rôle primordial dans l’infection à coronavirus. Ils sont nécessaires pour la fusion de la membrane virale et de la membrane de la cellule hôte pendant l’entrée ou la sortie des virus. Les virus attaquent également la synthèse des lipides (lipogenèse) et commandent aux cellules hôtes de produire les lipides nécessaires pour leurs enveloppes virales, et aussi pour se cacher du système immunitaire.
LAU-7b diminue la fluidité des lipides de la membrane de la cellule hôte, inhibe la lipogenèse cellulaire de novo, et module la signalisation des phospholipides favorisant la résolution de l’inflammation. En raison de son mécanisme dirigées sur la cellule hôte et indépendant des mutations, l’utilité de LAU-7b pourrait s’étendre à de futures variantes, comme démontré in vitro contre plusieurs souches de SARS-CoV-2 et MERS-CoV.
Le LAU-7b peut également contrôler l’inflammation en agissant sur la cascade de pro-résolution, impliquant des voies secondaires ERK1/2, NF-kB et cPLA2 qui ont été décrites comme ayant des rôles dans l’évasion immunitaire du virus.
Le LAU-7b
présente de multiples avantages potentiels dans le traitement de la COVID-19 .
Médicament oral, and complementary to all virus-specific antivirals avec le potentiel d’un double mode d’action, tant les propriétés antivirales que de contrôle de l'inflammation.
Médicament antiviral dirigé vers les cellules de l’hôte, avec le potentiel d’être actif quelques soient les mutations (variants) présentes, et complémentaire à tous les antiviraux spécifiques au virus.
Un effet favorisant la résolution de l’inflammation sans avoir d’effet immunosuppresseur.
Utilisation potentielle dans les phases virale et inflammatoire, à l'hôpital ou à domicile, en ajout aux traitements standards existants.
Les références:
Hayashi Y. et al, 2021. Journal of virology. https://doi.org/10.1128/JVI.00807-21
Orienti I. et al, 2020. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3812; https://doi.org/10.3390/ijms21113812
RÉSOLUTION: Étude de phase 2/3 avec le LAU-7b chez des patients hospitalisés avec COVID-19
RESOLUTION est un essai de phase 2/3, en double aveugle contrôlé par placebo, a évaluant l’efficacité et l’innocuité de LAU-7b, administré par voie orale, une fois par jour, pendant 14 jours en plus des soins standard, chez des patients hospitalisés avec COVID-19. La phase 2 de l’essai RESOLUTION a randomisé un total de 232 patients hospitalisés atteints de maladie COVID-19 modérée, sévère ou critique, dont 148 patients avaient la forme modérée à sévère (ne nécessitant pas d’oxygène ou nécessitant une oxygénation à faible débit) et 84 étaient des patients COVID-19 en état critique, nécessitant de l’oxygène à haut débit mais pas de ventilation mécanique.
À la suite des résultats prometteurs de la phase 2 de l’essai pilot, sur la réduction du risque de progression vers la ventilation mécanique et de décès dans atteints d’une maladie COVID-19 modérée à sévère, la phase 3 de confirmation a été déclenchée et a reçu l’approbation de la FDA et de Santé Canada, se concentrant sur la population des patients modérés à sévère, et en utilisant la « proportion de patients nécessitant une ventilation mécanique et/ou un décès au jour 60 » comme critère principal d’évaluation de l’efficacité.
Plus de détails sur l’étude peuvent être trouvés sur: www.clinicaltrials.gov (#NCT04417257).